Die seit der Museumsgründung bestehende Grafiksammlung ist in ihrer Vielfalt und in ihrer heutigen Ausrichtung auf europäisches Grafikdesign schweizweit einzigartig. Sie dokumentiert auf diesem Gebiet den ästhetischen, technischen und kulturellen Wandel im Alltag von Gutenberg bis heute. Ursprünglich als internationale Vorbildersammlung konzipiert, umfasst die Grafiksammlung nahezu sämtliche grafischen Disziplinen, die für die Ausbildung an der ehemaligen Kunstgewerbeschule von Bedeutung waren. Den Kern bildeten zunächst Zeichnungen, Druckgrafik und illustrierte Bücher sowie Lehrbücher des 15. bis 20. Jahrhunderts. Es folgten Pressedrucke, Ostasiatica und Künstlerbücher, Fotografie und Gebrauchsgrafik. Heute konzentriert sich die Sammlungstätigkeit auf die Schweiz und den europäischen Raum. 

Schwerpunkte sind Werbe- und Informationsgrafik, Schrift, Typografie und Buchgestaltung. Die Sammlung wird mit aktuellen Arbeiten innovativer Grafikerinnen und Grafiker, Werbeagenturen, Nachlässen bedeutender Gestalterinnen und Gestalter sowie Corporate Design-Beispielen bedeutender Unternehmen erweitert. Die Grafiksammlung umfasst heute über 130 000 Objekte.

Seit 2022 wird die Sammlung durch Born-digital-Objekte wie digitale Fonts, animierte Grafiken oder Webseiten ergänzt, die exemplarisch in Verbindung mit dem analogen Bestand gesammelt werden.